Был участником леворадикального партизанского движения Тупамарос, был схвачен и провёл в военных тюрьмах 14 лет. С 2005 по 2008 годы был министром животноводства, сельского хозяйства и рыболовства Уругвая, затем — сенатором.

Являлся кандидатом Широкого фронта на президентских выборах 2009 года. Во втором туре выборов 29 ноября победил своего основного конкурента и был избран президентом Уругвая. 1 марта 2010 года официально вступил в должность.

1 марта 2015 года с избранием Табаре Васкеса на пост президента страны покинул этот пост и был избран в Сенат Уругвая. В августе 2018 года он написал заявление о сложении своих полномочий, несмотря на то, что срок истекал в 2020 году. После досрочного выхода на пенсию Мухика отказался от сенатской пенсии

1 марта 2010 года официально вступил в должность президента страны.

Мухика жертвовал на благотворительность почти всю свою президентскую зарплату, что делало его самым бедным (или самым щедрым) президентом в мире. Из ежемесячной зарплаты, эквивалентной 12 500 $, он оставлял себе только 1 250 $. «Мне вполне хватает этих денег, — уверяет Мухика, — должно хватать, потому что доходы многих уругвайцев намного ниже».

За 5 лет его правления ВВП вырос на 40 %, число бедняков снизилось в два раза, инвестиции возросли в 4 раза, а грамотность среди взрослого населения стала одной из самых высоких в мире.

В 2013 году он установил государственную монополию на торговлю марихуаной, полностью её легализовав. Нет ничего красивого в легализации, но еще хуже – отдавать народ в лапы наркотрафика», – говорил он

Теперь Уругвай  самая демократичная, не коррумпированная, безопасная и богатая стран Латинской Америки.